GUIDELINES PRO LÉČBU VĚKEM PODMÍNĚNÉ MAKULÁRNÍ DEGENERACE

Úvod:

Neovaskulární forma věkem podmíněné makulární degenerace (VPMD) je stále jednou z hlavních příčin značné a ireverzibilní ztráty zraku. V souvislosti prodlužujícím se věkem a nárůstem populace ve věkové skupině postižené VPMD (v roce 2030 předpokládáme zdvojnásobení počtu osob v populaci na 65 let) musíme počítat s nárůstem problémů jak pro pacienty, tak pro lékaře. Vývoj nových terapeutických strategií a zlepšil účinnost terapeutických zásahů a zvýšil pravděpodobnost udržení stávající zrakové ostrosti či dokonce zlepšení zraku při poskytnutí adekvátní péče. Spolu s rozšiřováním dostupných metod - od samostatného použití laseru k různým farmaceutickým možnostem - se mění také diagnostických a léčebných paradigma, a rozšiřují se indikační kritéria. Strategie klinického managementu se musí přizpůsobit používání nových modalit v léčbě, např. intravitreální aplikace antiangiogenních léků.

            Primární cíl v managementu léčby je minimalizovat ztrátu zraku a s ní související zhoršení fyzického a emočního stavu a zlepšit kvalitu života v závislosti na zrakových funkcích. S novým náhledem na přínos  a riziko tradičních i nových stratetií je třeba vytvořit odpovídající guidelines pro oftalmologickou veřejnost. Doporučení léčebných postupů by měla být založena na výsledcích prospektivních randomizovaných klinických studií nebo (v případě nedostupnosti těchto dat) na zhodnocení všech dostupných klinických faktů podpořeným zhodnocením odborníky v dané problematice. Guidelines mají za úkol pouze nabídnout základ pro rozhodování, nemohou nahradit komplexní zhodnocení současných znalostí a specifických poměrů u jednotlivých pacientů. Navíc, dohodnuté guidelines mají lékařům pomoci určit přínosnou léčebnou variantu v podmínkách, kde jejich aplikace nereflektuje jednotný standart populace či oficiální schválení zdravotními pojišťovnami. Obecně je na zodpovědnosti lékaře určit přiměřenost léčebné strategie založené na jeho znalostech, rozpoznat pacientovy potřeby a obdržet kompletní informovaný souhlas ve shodě s právními požadavky.

Vědecky platné a klinický ověřené informace by měly být založeny na vysoké úrovni důkazů. Nejsilnější důkazy I úrovně se opírají o výsledky minimálně jedné randomizované kontrolované klinické studie nebo metaanalýzy několika randomizovaných kontrolovaných studií. Úroveň II zahrnuje výsledky z kontrolovaných klinických studií (nerandomizovaných) a analýzu dobře navržené skupiny nebo case-control studií, jež jsou upřednostňovány před multicentrickými studiemi nebo studiemi probíhajícími v různém čase. Úroveň III je založena na popisných studiích, kasuistikách nebo publikovanými názory odborníků (AAO 2006)

LÉČEBNÉ STRATEGIE U NEOVASKULÁRNÍ FORMY VPMD

Princip:

Laser používáme k tepelné ablaci neovaskulární membrány. V důsledku poškození přilehlé neurosenzorické vrstvě sítnice se v místě ošetření objevuje absolutní skotom. Cílem tohoto typu destruktivního ošetření je zastavení progrese onemocnění. U extrafoveolárních lézí se ukazuje, že fotokoagulace je, u vybrané skupiny pacientů, efektivní pro udržení centrální zrakové ostrosti. U subfoveálních choriodeálních neovaskularizací (CNV) může ošetření laserem vést k iatrogennímu zhoršení zraku, ale v dlouhodobém sledování snižuje rozsah centrálního defektu.

Důkazy:

Macula Photocoagulation Study (MPS) zhodnotila účinnost a trvanlivost léčby termálním laserem u dobře ohraničených lézí s extra-, juxta- a subfoveolární lokalizací a pro různé velikosti lézí (MPSG 1991, 1993, 1994)

            Fotokoagulace extrafoveolární CNV vede k značnému zlepšení prognózy a signifikantnímu omezení progresivní ztráty zraku v prvních 2 letech. Relativní riziko těžké ztráty zraku (6 a více řádek) u neléčených očí ve srovnání s léčenými bylo 1,5 od 6 měsíců do 5 let?? Během dlouhodobého sledování dochází až v 54% k recidivě, což snižuje počáteční přínos, zejména pokud recidivující membrána zasahuje k těsně k makule (MPSG 1991). Přínos koagulace juxtafoveolární CNV byl omezen zejména přetrváváním membrány (tj. prosakování do 6-ti týdnů po laserovém ošetření) a recidivou (tj. nové prosakování po 6-ti týdnech po laserovém ošetření). Hodnota perzistence či recidivy CNV dosahuje navzdory laserovému ošetření 80% během 5-ti let (MPSG 1994).

            Fotokoagulace subfoveolární CNV byla primárně doporučována pro léze menší než 2 MPS plochy papily se značnou ztrátou zrakové ostrosti (pod 6/60). 82% pacientů se subfoveolární lézí ošetřených primárně laserovou fotokoagulací skončilo se zrakovou ostrostí horší než 6/60 (MPSG 1993).

Doporučení:

Před laserovým ošetřením extra- a juxtafoveolárních membrán bychom měli mít na paměti vysoké procento recidiv následujícím po tomto typu ošetření. Ačkoliv v případě extrafoveolárních lézí je těžká ztráta zrakové ostrosti 6 a více řádků signifikantně nižší u očí ošetřených koagulací než u očí bez laserové léčby. Fotokoagulace může být účinnou volbou u očí s extrafoveolární recidivou velké CNV, kde fovea vykazuje ireverzibilní fibrotické nebo atrofické změny. Juxtafoveolární léze by neměly být ošetřovány termální koagulací, pokud je pravděpodobné, že dojde zasažení fovey. Termální laserová ablace není doporučována jako léčba první volby u subfoveolárních membrán.

            Doporučení jsou založena na datech MPS studie (úroveň I).

Princip:

Fotodynamická terapie (PDT) zahrnuje intravenózní podání fotosenzibilizujícího léku (např. verteporfin) v kombinaci s fyzikální aktivací látky pomocí laserového světla v červených vlnových délkách. Protože k indukci fotochemické oxidace v cévním endotelu užíváme světlo, nedochází k termálnímu poškození tkání. Oproti laserkoagulaci dochází k zachování retinálních funkcí a nedochází ke vzniku skotomů.

Důkazy:

Ve studii Treatment of Age-related Macular Degeneration with Photodynamic Therapy (TAP) byli verteporfinem léčeni pacienti se subfoveolární lézí velikosti až 5400 um v průměru a zrakovou ostrostí 20/40 až 20/200 (Bressler 2001). U všech pacientů (53% pacientů ošetřených pomocí PDT a 38% pacientů s placebem) došlo k ztrátě méně než 15ti písmen během 2 let. Podrobnější analýzou bylo zjištěno, že přínos je největší u skupiny s predominantně klasickou lézí u níž minimálně 50% celkové plochy léze tvořila klasická CNV. Při tomto typu léze 59% očí léčených PDT ztratilo méně než 15 písmen (ve srovnání s placebem) (Tab. 1). Nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl pro minimálně klasickou lézi, ve které klasická složka reprezentuje méně než 50% celkové plochy léze (Bressler 2001). U 22% očí ve skupině léčené PDT došlo k signifikantní ztrátě vizu (definované jako ztráta více než 30 písmen) ve srovnání s 36% ve skupině léčené placebem. Zlepšení ZO o 15 a více písmen bylo zaznamenáno pouze u 9% léčených pacientů během 24 měsíců sledování (Tab. 2).

            Do Verteporfin in Photodynamic Therapy (VIP) studie byli zařazováni pouze pacienti se subfoveolární  s okultní složkou bez přítomnosti klasické CNV (VIP Study Group 2001). Další podmínkou byla dokumentovaná nedávná progrese onemocnění zahrnující ztrátu minimálně 1 řádku, novou hemorrhagii nebo rozšíření CNV na FAG nejméně o 10%. Ve 2 letech došlo u 45% očí léčených PDT a 32% očích ošetřených placebem ke ztrátě méně než 15 písmen (Tab. 1). Další analýza prokázala, že u CNV s velikostí léze menší než 4 MPS DA nebo počáteční ZO horší než 65 písmen, bylo dosaženo lepších výsledků: u 51% očí ošetřených pomocí PDT došlo ke ztrátě ZO menší než 15 písmen ve srovnání s 25% u očí s placebem. Signifikantní ztráta vizu (30 písmen a více) byla pozorována u 29% očí ve skupině PDT proti 47% očí s placebem.

            Pokud jde o celkovou účinnost, je léčba schopna zabránit pozdějším signifikantním ztrátám zraku. Riziko signifikantní ztráty zraku je redukováno na 50% ve srovnání se spontánním průběhem onemocnění (Pieramici et al. 2006). Průměrná ztráta ZO se pohybovala mezi 2-4 řádky a  počet pacientů, u kterých došlo po terapii verteporfinem ke zlepšení stavu, je velmi omezený. Během 24 měsíců došlo ke zlepšení o 1 až 3 řádky v 8% případů a zlepšení o 3 až 6 řádků bylo pozorováno u 5% pacientů (VIP Study Group 2001) (Tab. 2).

            Terapie verteporfinem je obzvláště bezpečnou léčbou jak z hlediska systémové tak lokální bezpečnosti. K těžké ztrátě zraku dochází zřídka a je častější u léčby rozsáhlých okultních lézí s vysokou počáteční ZO (Arnold et al. 2004). U lézí se seriózním odchlípením retinálního pigmentového epitelu (RPE) byl pozorován vznik trhlin. I když trhliny v RPE nevedou nezbytně k pozdější ztrátě ZO, nedoporučuje se u lézí s rozsáhlou exudativní ablací RPE ošetření monoterapií PDT.

Doporučení:

                  PDT je užívána jako standardní terapie pro neovaskulární formy ARMD s predominantně klasickou CNV a okultní CNV menší než 4 MPS DA a nedávnou progresí onemocnění. Předností této léčby je její bezpečnost a stálost. Zlepšení nebo stabilizace onemocnění dosažené během prvních 2 let se při nízkém počtu potřebných opakovaných sezení po těchto 2 letech většinou udrží po dobu 4 let (TAP Study Group 2005). Průměrný počet sezení během prvního roku, který dosahuje 3,4, je poměrně nízký. Uvážíme-li trvanlivost účinku a relativně nízkou náročnost zákroku, jeví se PDT jako vhodná léčebná alternativa pro pacienty, kteří nejsou schopní dlouhodobé kontinuální léčby u nálezu s pokročilým stádiem choroby a druhým okem nedotčeným nebo jen s relativně malou lézí. Jako jeden z nejdůležitějších prognostických faktorů byla identifikována velikost léze – větší léze představují méně příznivý výsledek (Binder et al. 2003).

                  Doporučení jsou založena na datech ze studií TAP a VIP (úroveň I).

Princip:

                  Fotodynamický efekt není selektivní pro neovaskulární struktury a poškozuje také fyziologické choroidální cévy (Schmidt-Erfurth et al. 2005). Navíc PDT indukuje zvýšenou expresi VEGF a mediátorů zánětu (Schmidt-Erfurth et al. 2003). Steroidní léky jako triamcinollon mají inhibiční efekt na expresi VEGF i zánětlivé změny. Samotná ntravitreální aplikace triamcinonolu vede redukci (byť dočasné) prosakování vázaného na CNV (Gillies et al. 2003). Kombinace verteporfinové laserové terapie a intravitreální aplikace triamcinolonu by měla mít aditivní účinek, měla by vést ke zlepšení výsledné zrakové ostrosti a redukovat počet recidiv.

Důkazy:

                  V malých intervenčních case series bylo u pacientů s CNV na podkladě VPMD dosahováno většího přínosu pro zrakové funkce a menšího množství potřebných opakování léčby, než při použití PDT monoterapie (Spaide et al. 2003). Široká prospektivní, avšak nekontrolovaná, studie zahrnovala 184 pacientů se všemi typy CNV. Zraková ostrost se zlepšila u většiny pacientů o 1,2 řádku Snellenových optotypů a průměrný počet potřebných sezení byl 1,2 (Augustin et Schmidt-Erfurth 2006). Jednoroční výsledky randomizované studie u predominantně klasické CNV ukazují, ze ve 12 měsíčním sledování byla ZO signifikantně lepší ve skupině pacientů, kteří podstoupili kombinovanou terapii (Arias et al. 2006). 74% pacientů ošetřených kombinovanou terapií ztratilo méně než 3 řádky ve srovnání s 61% pacientů léčených monoterapií PDT a počet opakovaných sezení byl signifikantně nižší. Užití vysokých dávek triamcinolonu (20 mg) podporovalo výsledný přínos kombinované terapie s ohledem na výsledou nejlepší korigovatelnou ZO a redukovalo potřebu opakování léčby (Ruiz-Moreno et al. 2006). Několik probíhající randomizovaných studií vyhodnocuje přínos kombinované terapie  verteporfin/triamcinolon. Prokázané vedlejší účinky intravitreální aplikace steroidů jsou progrese vývoje katarakty (udávaná frekvence počtu očí podstupující operaci je mezi 0-29%) a zvýšení NOT, který se může objevit několik měsíců po aplikaci (referovaná frekvence signifikantního zvýšení NOT nad 21 mmHg nebo vyžadující terapii se pohybuje mezi 21-43%). Endoftalmitida je u intravitreálních injekcí vzácným jevem, nicméně po intravitreální aplikaci steroidů byla v literatuře popsána zvýšená incidence sterilní endoftalmitidy nebo intraokulárního zánětu. Klinické příznaky jsou v těchto případech komplikované, protože bolest a otok mohou chybě a počátek příznaků může být opožděn (Nelson et al. 2003).

Doporučení:

                  Kombinace verteporfinu a intravitreální aplikace triamcinolonu může být užitečná u pacientů, kteří upřednostňují omezené množství potřebných sezení a s perspektivou relativně dlouhodobě stabilního nálezu. Zda bude intravitreální aplikace triamcinolonu standardní součástí fotodynamické terapie záleží na výsledcích probíhajících kontrolovaných klinických studií (Zarbin 2006). Výsledky četných širokých „case studies“ jsou slibné a tak je tato kombinovaná terapie standardně užívána v mnoha zemích. Intravitreální aplikace sama o sobě a vedlejší účinky podaných steroidů vyžadují klinické sledování jak před vlastní aplikací (vyhledávání rizikových faktorů  - steroidní odpověď nebo přítomnost glaukomu), tak v následné péči (sledování zánětlivé odpovědi a monitoring NOT). Na základě probíhajících studií upřednostňujících v kombinaci s PDT užití antiangiogenních léků před steroidy, by standardní kombinace neměla v blízké budoucnosti zahrnovat off-label užití intravitreálních steroidů.

                  Doporučení jsou založena na malých prospektivních stuidích a širších intervenčních studiích bez randomizace (důkazní úroveň II a III).

Princip:

                  VEGF zvyšuje vaskulární permeabilitu, rozvíjí zánětlivou odpověď a indukuje angiogenezu (Ferrara et al. 2003). Isoforma VEGF 165 je hlavně zodpovědný za selhání hemato-retinální bariéry a patologickou intraokulární neovaskularizaci. Pegaptanid sodný je aptamer složený z ribonukleové kyseliny a kompetitivně blokuje VEGF 165 a může selektivně inhibovat patologické prosakování a angiogenezu (Moshfeghi et Puliafito 2005). Látka musí být aplikována intravitreálně a opakované aplikace musí být podávány v pravidelných intervalech v závislosti na enzymatické degradaci molekuly intraokulárními nukleázami.

Důkazy:

                  Studie fáze I prokázaly značný antiangiogenní efekt se zlepšením o 3 řádky u 26% pacientů léčených monoterapií a u 60% pacientů léčených kombinací PDT s verteporfinem a aplikací pegabtanibu (Gragoudas 2005). Studie VISION (The VEGF Inhibition Study in Ocular Neovascularization) byla vytvořena jako dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, s určením dávek – zahrnující 0.3, 1.0 a 3.0 mg dávky. Celkem bylo do studie zahrnuto 1186 pacientů se všechmi typy subfoveolárních lézí menších než 12 DA a vykazujících minimálně 50% CNV v celkové ploše léze. U minimálně klasických a okultních lézí byla vyžadována nedávná progrese choroby se subretinální hemorrhagií a/nebo lipidovými depozity a/nebo ztrátou 3 a více řádků. PDT byla přípustná pouze u pacientů s predominantně klasickou CNV. Kontrolní skupině byla nabídnuta terapie zahrnující PDT monoterapii. Intravitreální injekce byly aplikovány pravidelně v 6-ti týdenních intervalech nezávislé na neovaskulární aktivitě.

                  Jako optimální byla zjištěna dávka 0.3 mg pegabtanibu. Po 54 týdnech byla zjištěna u 70% očí (ve srovnání s 55%) ztráta méně než 15 písmen a u 6% očí (oproti 2%) získání 15 a více písmen (Gragoudas et al. 2004). Pacienti léčení pegabtanibem ztratili průměrně 9 písmen po 1 roce sledování, ve srovnání se ztrátou 14 písmen v kontrolní skupině. Pozdější ztráta zraku může být přičtena zjištění, že přes pokračující léčbu dochází k progresivnímu zvětšování a přetrvávajícímu prosakování neovaskulární léze pozorovanému na FAG, i když je menší než u kontrolní skupiny. Dávky 1.0 a 3.0 nevykazovaly žádnou další výhodu ve srovnání s dávkou 0.3 mg. Účinek byl nezávislý na velikosti léze nebo angiografickém podtypu, ačkoliv analýza jednotlivých subtypů prokázala lehce vyšší benefit u minimálně klasických lézí (se stabilizací v 76% očí ve srovnání s 54%v kontrolní skupině). Po 54 týdnech byli pacienti v každé pegaptanibové skupině rerandomizováni, aby pokračovali v léčbě pegabtanibem nebo placebem. Pacienti z běžné péče byli rozděleni do jedné ze tří skupin dle dávek pegaptanibu či kontrolní placebo skupiny. Po 2 letech ztratilo 54% očí dostávajících dávku 0.3 mg méně než 15 písmen ve srovnání se 45% očí v kontrolní skupině (D´Amico et al. 2006) (tab. 1). U 6% očí v pegaptanibové skupině došlo ke zlepšení o 3 řádky ve srovnání se 2% v kontrolní skupině (tab. 2). Pacienti, kteří podstoupili kontinuální léčbu si udrželo zrakovou ostrost během druhého roku na stejné úrovni (průměrná ztráta 2 řádky), jaká byla dokumentována po 12 měsících.

                  U pacientů, kteří po prvním roce přerušili léčbu pegaptanibem, došlo k další ztrátě zraku o více než 15 písmen ve 26%, ve srovnání s tímto ke stejnému zhoršení došlo u 16% pacientů, kteří v léčbě pokračovali. Léčba pegabtanibem by tedy měla pokračovat 2 roky, abychom udrželi počáteční úroveň stabilizace zraku. Anatomicky došlo u skupiny pacientů dostávající optimální dávku léku (0,3 mg) kontinuálně během 24 měsíců k rozšíření velikosti léze z 3,7 DA na 5,5 DA ve 24 měsíčním sledování. Více než polovině pacientů podstoupila aditivní léčbu PDT v kterémkoliv období sledování. U skupiny, která podstoupila nejvyšší počet PDT ošetření (predominanatně klasické léze), došlo k výraznějšímu zlepšení jak zrakových funkcí, tak angiografického nálezu. Po dvou letech bylo zjištěno, že predominantně klasické léze mají lepší výsledky při kontinuální léčbě 0,3 mg pegabtanibu, ale při statistickém zhodnocení nebyla zjištěn statisticky významný rozdíl pro žádný podtyp CNV (tab. 1). Těžká ztráta zraku byla nejnižší u predominantně klasických lézí: 6% po 24 měsících. Po dvou letech byla průměrná ztráta zraku 9-10 písmen u všech podskupin léčených pegabtanibem v dávce 0,3 mg s průměrem 9 aplikovananých dávek za rok (D´Amico et al. 2006).

                  Následná analýza odhalila mírně lepší prognózu u pacientů s časnými lézemi, např. ZO lepší než 54 písmen a velikost léze menší než 2 DA, se stabilizací ztráty zraku do 3 řádek u 76% pacientů ve srovnání s 50% pacientů s obvyklou léčbou (Gonzales 2005).

                  Oční i systémová bezpečnost léku je vynikající. Při intravitreálním podání léku bychom měli brát v úvahu určitá specifická rizika jako je riziko endoftalmitidy (1,3 % léčených pacientů během prvního roku a 0,7% během roku druhého), traumatického poranění čočky (0,6% během prvního roku a 0,2% během druhého) a odchlípení sítnice (0,7% během prvního roku a 1,2% během roku druhého). Předoperační příprava antibiotiky a povidon jodidem byly identifikovány jako klíčové prvky účinné antiseptické techniky. Je doporučeno používání sterilního rozvěrače, roušky a rukavic.

Doporučení:

                  Macugen byl schválen pro léčbu všech typů nevaskulárních forem VPMD FDA v USA v prosinci 2004 a European Medicines Agency (EMEA) pro země EU v lednu 2006.

                  Doporučená dávka je 0,3 mg pegabtanibu. Pacienti léčení po celou dobu 2 let vykazují významnější zlepšení než pacienti léčení pouze 1 rok. V průměru bylo během 24 měsíců aplikováno 16 intravitreálních injekcí ze 17-ti možných.  Terapeutický přínos je srovnatelný s PDT monoterapií, s nižším množstvím sezení potřebných pro PDT. Nicméně do léčby můžeme zařadit širší spektrum lézí a prognóza se zdá být nezávislá na velikosti a složení léze. Šance na signifikantní zlepšení ZO je relativně nízká 6%.

                  Doporučení jsou založena na datech studie VISION (důkazní úroveň I).

Princip:

                  Ranibizumab je rekombinantní humanizovaný Fab fragment monoklonální protilátky s vysokou afinitou k VEGF. Protože vazebné místo se nachází na 88-89 pozici aminokyselin, váže a inaktivuje ranibizumab všechny izoformy VEGF včetně rozpustných VEGF fragmentů 110, 121 a 165 a tkáňově vázaných izoforem 189 a 206 (Chen et al. 1999). Na zvířecích modelech došlo po intravitreální aplikaci ranibizumabu k efektivní redukci retinálních i choroideálních neovaskularizací, stejně jako k omezení prosakování z již vytvořených cév (Ferrara et al. 2003).  Na rozdíl od větší celé protilátky proniká sítnicí snadněji a po intravitreální injekci se dostává do subretinálního prostoru. Vzhledem ke krátkému poločasu fragmentu (2-4 dny) a rychlé systémové clearance, je bezpečnost ranibizumabu extrémně vysoká (Ferrara et al. 2003).

Důkazy:

                  V první fázi I/II studie (FVF, 2128) bylo 53 pacientů léčeno opakovanými intravitreálními injekcemi ranibizumabu v dávce 0,3 nebo 0,5 mg. Po 6ti měsících se zrak zlepšil o 3 řádku u 45% pacientů, kteří dostávali dávku 0,5 mg a zůstal stabilní u 97,5% léčených očí (Heier, 2004).

                  Do studie MARINA (Minimally classic/occult trial of the anti-VEGF antibody ranibizumab in the treatment of neovascular age-related macular degeneration) bylo zařazeno 716 pacientů s minimálně klasickou nebo čistě okultní CNV a dokumentovanou recentní progresí onemocnění. Studie MARINA je randomizovaná, multicentrická, placebem kontrolovaná studie fáze III. Pacienti dostávali každý měsíc po dobu 24 měsíců intravitreální injekce ranibizumabu v dávce 0,3 nebo 0,5 mg nebo placebo léčbu (Miller, 2005).

                  Na konci 12ti měsíčního sledování ztratilo 95% ranibizumabem ošetřených očí měně než 15 písmen ZO (ve srovnání s 62% očí s placebem (Rosenfeld et al., 2006). Zlepšení zraku o více než 15 písmen bylo zjištěno u 34% očí léčených dávkou 0,5 mg. Po 24 měsících si 90% očí udrželo zrakovou ostrost bez ztráty více jak 15 písmen ve srovnání s 53% v kontrolní skupině (Rosenfeld et al., 2006) (tab. 1).

                  Po 24 měsíčním sledování bylo dokumentováno průměrné zlepšení o 7 písmen. Prognóza udržení stávající ZO nebo zlepšení ZO byla nezávislá na počáteční ZO, velikosti léze či jejím složení. U 33% očí ve skupině, která dostávala dávku 0,5 mg došlo ke zlepšení o více než 15 písmen; 42% těchto pacientů skončilo se ZO 20/40 nebo lepší (tab. 2). V obou skupinách (0,3 i 0,5 mg) bránil ranibizumab růstu CNV i snižoval průměrnou plochu prosakování na angiografii. Typickým účinkem byl rychlý funkční i anatomický efekt pozorovaný během prvních 3 měsíců od intervence a byl udržen během celé sledovací doby 24 měsíců (Rosenfeld et al., 2006). Nitrooční zánět nebo endoftalmitida byly pozorovány u 1,3% očí ve skupině 0,5 mg, poškození čočky a retinální trhlina byly dokumentovány v 0,4%. Po dvou letech byl kumulovaný počet úmrtí 2,5% v kontrolní skupině a ve skupině 0,5 mg a 2,1% ve skupině 0,3 mg. Nebyl zjištěn signifikantně vyšší počet systémových nežádoucích projevů po 2 letech kontinuálního podávání injekcí ranibizumabu ve 4 týdenních intervalech. Naopak, ranibizumabem léčení pacienti vykazovali signifikatní zlepšení v dotazníku na testování kvality života (NEI-VFQ-25) pro ZO do blízka, do dálky a ve zrakově specifické závislosti (Chang et al. 2006).

                  Studie ANCHOR (The Anti-VEGF antibody for the treatment of predominantly classic choroidal neovascularisation in age-related macular degeneration) zahrnovala 423 pacientů s predominantně klasickou subfoveolární CNV (vzniklou v souvislosti s VPMD) jedná se o prospektivní, randomizovanou studii fáze III (Brown et al., 2006). Měsíčně opakované injekce ranibizumabu v dávkách 0,3 a 0,5 mg byly srovnávány se standardní léčbou PDT, která byla indikována v 3 měsíčních intervalech, při angiograficky prokázaném prosakování. 90% všech očí léčených ranibizumabem v dávce 0,5 mg ztratilo za 24 měsíců méně než 15 písmen ve srovnání s 66% očí, které si udržely zrakovou ostrost, po monoterapii s PDT. 41% očí ve skupině s vyšší dávkou ranibizumabu se zlepšilo o více než 15 písmen a 12% se zlepšilo dokonce o více než 30 písmen, ve srovnání s 6% očí léčených PDT (tab. 2). Navíc vykazovali ranibizumabem léčení pacienti průměrné zlepšení o 11 písmen za 24 měsíců a ve 38% byla výsledná ZO 20/40 a lepší. Počáteční ZO a velikost léze neměly vliv na prognózu zlepšení vizu. Předpokládaný počet endoftalmitid a uveitid byl 0,7%. K úmrtí  došlo ve stejné míře (1,4-2,2%) v každé z ranibizumabových nebo PDT skupin. Ve skupině s dávkou 0,5 mg došlo u 4,3% subjektů k systémovým embolickým příhodám. Frekvence infarktu myokardu byla lehce vyšší u pacientů léčených 0,5 mg ranibizumabu, než u ostatních dvou skupin, ačkoliv tento rozdíl nebyl statisticky významný (Brown et al. 2006).

                  Studie PIER (fáze IIIb) zahrnovala 182 pacientů s všemi typy lézí a hodnotila účinnost a bezpečnost léčby ranibizumabem podávané ve 3 dávkách v měsíčních intervalech a následně v 3 měsíčních intervalech. Zatímco u pacientů v kontrolní skupině došlo za 12 měsíců ke ztrátě 16 písmen, pacienti, kterým byl podáván ranibizumab, si uchovali zrakovou ostrost z počátečního vyšetření. 90% pacientů ve skupině s dávkou 0,5 mg ztratilo méně než 15 písmen ve srovnání se 49% v kontrolní skupině, 13% získalo více než 15 písmen (ve srovnání s 10%) (Schmidt-Erfurth and PIER Study Group, 2006). Fakt, že kontrolní skupina vykazovala podstatně horší výsledky než v předcházejících studiích naznačuje, že se jednalo o jinou populaci pacientů. Nicméně, zatímco hlavní změna ve zrakové ostrosti, která nastala po iniciálních prvních 3 dávkách v měsíčních intervalech, byla lehce nižší než přínos pro ZO dosažený ve studiích MARINA a ANCHOR, celková ZO se u studie PIER vrátila k počáteční mezi 3 a 12 měsícem po přechodu na 3 měsíční intervaly mezi aplikacemi. Toto snížení přínosu léčby zdůrazňuje potřebu flexibilního režimu k udržení optimálních výsledků. Analýza podskupin odhalila, že 40% pacientů studie PIER mělo z léčby trvalý přínos a udrželo si počáteční výhodu během dlouhodobého sledování a to navzdory snížení frekvence aplikace léku z měsíčního na tříměsíční interval. Nicméně pro zbývajících 60% pacientů nebyl omezený režim opakované léčby adekvátní a došlo k obnovení aktivity prosakování a pozdější ztrátě vizu. Angiografická a OCT u značného počtu pacientů došlo k opakovanému prosakování a ztluštění retinálních vrstev bylo provázeno ztrátou ZO (Miller and PIER Study Group, 2006). Zřejmě je potřeba individualizovat schéma opakování léčby a provést opakování v případě, že dojde ke zhoršení stavu.

                  Bezpečnost léčby je vynikající, ve studii PIER nebyl zjištěn žádný případ endoftalmitidy, tramatického poranění čočky či retinální trhliny, ani žádná trombembolická systémová porucha (Schmidt-Erfurth and PIER Study Group, 2006)

                  Ve fázi IIIb, jednoduše zaslepené, multicentrické randomizované studie SAILOR (ke zhodnocení bezpečnosti a toleranci léčby ranibizumabem), se trombembolické příhody objevovaly častěji při vyšší dávce ranibizumabu (0,5 mg) než při dávce 0,3 mg s frekvencí 4 aplikací za 9 měsíců a dalším opakováním léčby dle uvážení investigátora.

Doporučení:

                  Lucentis byl schválen FDA pro použití v USA pro léčbu všech typů neovaskulárních membrán v červenci 2006 a EMEA pro země Evropské unie v lednu 2007.

                  Schválená dávka činí 0,5 mg ranibizumabu.

                  Léčebné schéma k dosažení optimálních výsledků a zlepšení zrakové ostrosti byla aplikace jedenkrát měsíčně. Při fixní aplikaci jedenkrát za 3 měsíce bylo dosahováno horších výsledků než při měsíční aplikaci. Celková úroveň zlepšení zraku byla značně nižší při rozvrhu dávkování jedenkrát za 3 měsíce (studie PIER) než při měsíčním (studie MARINA a ANCHOR). Poskupinová analýza odhalila poměr pacientů se zachovalou ZO a přírůstkem počáteční ZO ve srovnání s podílem  pacientů ztrácejícím počáteční výhodu v důsledku tříměsíčního odstupu aplikací. Z tohoto důvodu je doporučována individualizace léčebného schématu s kontinuálním diagnostickým sledováním, umožňujícím léčby dle potřeby na podkladě zjištěného prosakování a/nebo zvětšení léze. Optimální léčebný režim nabízí pacientovi skloubení termínů kontrol a aplikací léku s maximální systémovou i oční bezpečností, nicméně cenově přijatelné náklady musí být teprve určeny. Příslušné právě probíhající studie jsou studie EXCITE (randomizovaná, dvojitě slepá, aktivně kontrolovaná, multicentrická studie srovnávající účinnost a bezpečnost ranibizumabu podávaného u pacientů se subfoveolární choriodální neovaskularizací v souvislosti s ARMD ve dvou dávkovacích režimech v dávkách 0,3 a 0,5 mg) a studie SUSTAIN (studie fáze III, open-label, multicentrická, 12-ti měsíční studie, která je určena ke zhodnocení bezpečnosti, tolerance a účinnosti ranibizumabu v dávce 0,3 mg u pacientů s CNV při VPMD). Diagnostické nástroje jako je OCT může nabídnout učinné parametry při rozhodování o další léčbě. Udržení ZO můžeme očekávat u 90-95% a zlepšení nejméně o 3 řádky bylo zjištěno u 30-40% léčených pacientů. Zdá se, že všechny angiografické typy lézí příznivě odpovídají na léčbu ranibizumabem. Časté aplikace ranibizumabu jsou dobře tolerovány po dobu 2 let. Oční i systémová bezpečnost je vysoká. Rizika a obezřetnost, které je třeba brát v úvahu v souvislosti s léčbou, jsou identická použití jiných antiangiogenních léků (např. pegabtanibu).

                  Doporučení jsou založena na výsledcích studií ANCHOR, MARINA a PIER (důkazní úroveň I).

Princip:

                  Antiangiogenní léčba snižuje prosakování CNV a redukuje progresivní zvětšování léze, ale jeví omezený účinek na perzistenci CNV a může vyžadovat trvalou antiangiogenní intervenci. Na druhé straně fotodynamická terapie je bezpečný a efektivní způsob je přímo zasáhnout neovaskulární membránu a indukovat okamžitou trombózu s následnou atrofií. Kombinací verteporfinové terapie s anti-VEGF  můžeme redukovat frekvenci potřebných opakování léčby a umožnit trvalé udržení zlepšení zrakové ostrosti nabízené antiangiogenní léčbou.

Důkazy:

                  Kombinace PDT a pegabtanibu byla zkoušena ve fázi I/II studie se zlepšením zraku o 3 řádky u 60% léčených pacientů (Gragoudas, 2005). Více než polovina pacientů s predominantně klasickou lézí ve studii VISION podstoupila aditivní léčbu PDT spolu s intravitreální aplikací pegabtanibu a vykazovala příznivý průběh ve srovnání s ostatními podtypy CNV dostávajících pouze PDT ????? (Gragoudas et al., 2004).

                  Studie FOCUS je studie zaslepená, multicentrická studie fáze I/II. Cílem je určení bezpečnosti, tolerance a účinnosti opakovaných dávek intravitreálních injekcí rhuFab V2 v kombinaci s fotodynamickou terapií s verteporfinem (Visudyne) u pacientů s neovaskulární formou ARMD a srovnání s bezpečnosti a účinnosti ranibizumabu v kombinaci s PDT a samostatně užité PDT u predominantně klasické CNV. Předchozí PDT byla povolena. 52% oční  podstoupilo neúspěšné předchozí PDT ošetření (Heier et al., 2006). Pacienti podstoupili standardní PDT následovanou intravitreální aplikací ranibizumabu v dávce 0,5 mg 1 týden po PDT nebo léčbě placebem. Po 12 měsíčním sledování ztratilo méně než 15 písmen 91% očí ve skupině s kombinovanou terapií a 68% pacientů s PDT monoterapií. U 24% pacientů léčených kombinovanou terapií došlo ke zlepšení o 15 a více písmen ve srovnání s pouhými 5% pacientů podstoupivších PDT monoterapii. Podíl pacientů, kteří získali více než 3 řádky, byl nejvyšší (31%) u pacientů, kteří nepodstoupili předchozí ošetření PDT a nejnižší (15%) pokud již byla PDT použita. Byl nalezen signifikantní rozdíl v počtu potřebných opakování PDT: 3,4 sezení při monoterapii ve rovnání s pouhými 2,6 sezeními při kombinované terapii. Lyofilizovaný preparát ranibizumabu užívaný výhradně u studie FOCUS vedla ke zvýšenému počtu transientních uveitid, ale jeho systémová bezpečnost byla vynikající (Heier et al., 2006).

                  Studie PROTECT je multicentrická, open-label studie fáze II hodnotící bezpečnost Lucentisu (ranibizumabu) podávaném v kombinaci s fotodynamickou terapií Visudynem u pacientů okultní nebo predominantně klasickou subfoveolární CNV. Pacienti s predominantně klasickou nebo okultní lézí menší než 4 DA podstoupili během 1 dne standardní PDT a intravitreální aplikaci vodného preparátu ranibizumabu užívaného ve studiích MARINA, ANCHOR a PIER následované dalšími 3 aplikacemi ranibizumabu v jednoměsíčních intervalech. 92% očí ztratilo méně než 15 písmen za 4 měsíce. Průměrné zlepšení zraku bylo o 7 písmen; 25% pacientů se zlepšilo o 15 a více písmen (Schmidt-Erfurth et al., 2006). 90% pacientů vykazovalo při angiografické vyšetření kompletní vymizení prosakování z CNV. Bezpečnost byla vynikající a zánětlivá odpověď nebyla nalezena v žádném z případů.

Doporučení:

                  Kombinace PDT a antiangiogenních léků, jako je Macugen nebo Lucentis, je bezpečná a efektivní léčba u predominantně klasických lézí. Zkušenost s jinými typy lézí je omezená. Prognóza co do udržení a zlepšení zrakové ostrosti se jeví stejná jako při monoterapii antiangiogenními substancemi; případné snížení potřebných opakování léčby může snížit náklady a časovou náročnost léčby. Prospektivní klinické studie užívající kombinaci verteporfinové terapie a intravitreální aplikace ranibizumabu, jež slouží ke zhodnocení této hypotézy jsou studie DENALI (24ti měsíční randomizovaná, dvojitě zaslepená, kontrolovaná, multicentrická studie fáze III hodnotící a srovnávající bezpečnost a účinnost fotodynamické terapie s verteporfinem (Visudyne) podávané v kombinaci s Lucentisem a monoterapii Lucentisem u pacientů se subfoveolární CNV při VPMD) a studie MONTBLANC (12ti měsíční randomizovaná, dvojitě zaslepená, kontrolovaná, multicentrická studie fáze II hodnotící a srovnávající bezpečnost a účinnost PDT s verteporfinem (Visudyne) v kombinaci s Lucentisem a monoterapií Lucentisem u pacientů se subfoveolární CNV při VPMD.

                  Doporučení jsou založena na datech studií FOCUS a PROTECT (důkazní úroveň I a II).

Princip:

                  Bevacizumab je rekombinantní monoklonální protilátka, která je chemicky příbuzná ranibizumabu. Obdobně proto váže všechny VEGF izoformy a jejich neutralizací inhibuje interakci mezi VEGF a receptory a tímto blokuje vaskulární permeabilitu a angiogenezi. Tento lék byl vyvinut k léčbě patologické angiogeneze u nádorů a je schválen FDA k léčbě kolorektálního karcinomu s metastatickým rozsevem, k dispozici jsou data o bezpečnosti bevacizumabu při opakovaném podávání (Mulcahy et Benson, 2005). Protože má podobnou vazebnou strukturu pro VEGF, byla vytvořena hypotéza, že bevacizumab by mohl být stejně efektivní při léčbě nevaskulárních forem VPMD a jiných typů intraokulárních neovaskularizací. Ačkoliv větší molekulární hmotnost bevacizumabu (150 UD) a jeho nižší vazebná afinita k VEGF může omezit jeho účinnost.

Důkazy:

                  Ve studii SANA (Systemic Avastin for Neovascular AMD) – studie fáze I – prováděné na 15 pacientech došlo při systémové aplikaci bevacizumabu (2-3 infůze bevacizumabu v dávce 5 mg/kg ve 2 týdenních intervalech) k signifikantnímu zlepšení zrakové ostrosti, OCT i angiografického nálezu v rozmezí 1 týdne až 12 měsíců od začátku léčby (Michels et al. 2005). Jediným nežádoucím účinkem přitom byla lehká elevace systolické složky krevního tlaku, která byla kompenzována antihypertenzivní léčbou.

                  Retrospektivní studie zahrnovala 81 očí se subfoveolární neovaskulární VPMD, u kterých bylo intravitreálně aplikováno 1,25 mg bevacizumabu v měsíčních intervalech a to až do ústupu retinálního edému, subretinální tekutiny a vstřebání ablace RPE. Nebyl pozorován nitrooční zánět ani toxicita, ani nebyly zaznamenány systémové nežádoucí účinky. Navzdory neúspěšné předchozí léčby PDT a/nebo pegabtanibem, bylo u 78% očí pozorováno rychlé snížení tloušťky sítnice, často doprovázené zlepšením zrakové ostrosti. Po 4 a 8 týdnech bylo průměrné zlepšení ZO od 20/200 až 20/125 (Avery et al., 2006). V jiné retrospektivní studii na 266 pacientech se sekundární CNV při VPMD léčených intravitreální aplikací 1,25 mg bevacizumabu během 3 měsíců bylo dosaženo podobných výsledků: po 3 měsíčním sledování bylo průměrné zlepšení zrakové ostrosti ze 20/184 na počátku léčby až na 20/109, přičemž ke zlepšení zrakové ostrosti došlo u 38% pacientů (Spaide et al., 2006).

                  V jedné elektrofyziologické studii byly pozorovány změny u 9 pacientů léčených 1,25 mg bevacizumabu intravitreálně. Bylo zjištěno zlepšení makulárních odpovědí při mf-ERG (multifokální elektroretinografii) a relativně stabilní odpovědi při G-ERG (ganzfield elektroretinografii). Toto zjištění naznačuje, že nedochází ke zřejmé toxicitě k fotoreceptorům v krátkodobém sledování (Shahar et al., 2006). Podobné studie ukázaly, že injekce v dávce 2,5 mg bevacizumabu nejsou při testování na králičím modelu pro sítnici toxické, nicméně známky toxicity byly zaznamenány při dávkách 5 mg (Manzano et al., 2006).

Doporučení:

                  Na základě četných nekontrolovaných a retrospektivních case series studií zahrnujících značný počet pacientů léčených po celém světě touto off-label léčbou se zdá, že bevacizumab má příznivý efekt v krátkodobé léčbě intraokulárních neovaskularizací. Nicméně vzhledem k tomu, že chybí data z prospektivních randomizovaných studií, nebyl podán spolehlivý důkaz míry účinnosti léčby. Nemáme dlouhodobé výsledky bezpečnosti a účinnosti preparátu. 
                 Každé léčebné rozhodnutí je – právně i medicínsky – založeno na individuálním souhlasu mezi ošetřujícím lékařem a pacientem a musí být výsledkem kompletní a srozumitelné diskuse o léčebných alternativách, nepředvídatelných rizicích a chybějící dlouhodobé zkušenosti. Informovaný souhlas zohledňující přínos i rizika a off-label status tohoto léku je nezbytný.                  Vzhledem k identickému mechanismu účinku Avastinu, navzdory statutu „off label“ aplikace a chybění výsledků studie fáze III týkající se jeho působení a bezpečnosti, představuje Avastin rozumnou a cenově dostupnou alternativu využívanou mnoha pracovišti v ČR i v zahraničí. Léčba Avastinem je podepřena četnými pozitivními odbornými zprávami ukazujícími vysokou bezpečnost a účinnost