XII. sympozium Diabetes mellitus – oční komplikace

Olomouc, 8. října 2011

Začátkem října roku 2011 proběhlo v Olomouci již tradiční každoroční setkání diabetologů a oftalmologů z celé republiky. Na jeho uspořádání se tentokrát podílela Oční klinika LF UP a FN Olomouc. Jednání bylo pořádáno pod záštitou České diabetologické společnosti, České oftalmologické a České vitreoretinální společnosti.

Na začátku sympozia přivítala zcela zaplněné auditorium profesorka Pelikánová a docent Řehák. Oba zdůraznili důležitost těchto setkání, jen profesorka Pelikánová byla zaskočena výraznou převahou oftalmologů nad diabetology. Slíbila, že se pokusí o větší popularizaci tohoto setkání mezi diabetology a to i za cenu menšího brachiálního násilí. Obdobný problém a negativní trend jsme však pozorovali i na posledních setkáních Evropské Asociace pro Studium očních komplikací (EASDec).

Sjezd zahájila profesorka Pelikánová přednáškou: Novinky v diabetologii 2011. Cílem jejího sdělení bylo přinést informaci o novinkách oboru v ČR ve vybraných okruzích.

Diagnostika a screening. Prevalence diabetu v ČR, stejně jako na celém světě, narůstá a roste i počet nemocných s komplikacemi. Přitom více než 1/3 onemocnění, zejména diabetu 2. typu, stále uniká záchytu. V rámci zlepšení depistáže diabetu v ČR jsou v současné době diskutována opatření, která kromě praktických lékařů zapojují do procesu skríningu také lékárníky. K posunu dochází také ve využití HbA1c, včetně možnosti úhrady ZP.

Léčba hyperglykémie a dalších komorbidit. Léčebná strategie se v současné době stále opírá nejen o léčbu hyperglykémie, ale o komplexní ovlivnění všech rizik mikro a makrovaskulárních komplikací, zejména jde o léčbu antihypertenzní, hypolipidemickou a ovlivnění trombogenní potence. Základem zůstávají režimová opatření s časnou a intenzivní farmakoterapií. V léčbě hyperglykémie je u DM2 lékem první volby metformin. Jeho výsadní postavení podporují data o jeho příznivém kardiovaskulárním profilu a příznivém ovlivnění rizika nádorových onemocnění. Všechna ostatní antidiabetika, včetně inkretinové léčby a inzulinu, vzájemně kompetují o místo na slunci a jejich post je v současné době v pozici druhé volby v kombinační léčbě. V léčbě hyperglykémie při diabetu 1. typu zůstává metodou volby podávání inzulinu v intenzifikovaném inzulinovém režimu pomocí MDI nebo inzulinové pumpy s možností využít systémy pro kontinuální monitoring glykémií (CGMS). U nemocných s diabetem 1. typu bez reziduální sekrece inzulinu je stále jedinou metodou, kterou jsme schopni dosáhnout normálních hodnot glykémií, transplantace inzulinprodukující tkáně. Transplantace celého pankreatu či transplantace izolovaných Langerhansových ostrůvků se u nemocných s diabetem 1. typu provádí ve vybraných indikacích.

Screening a léčba mikrovaskulárních komplikací (diabetické retinopatie a diabetické nefropatie). V létě letošního roku byly Českou diabetologickou společností schváleny revize doporučených postupů pro péči o nemocné s mikrovaskulárními komplikacemi a to a) ve spolupráci s Českou oftalmologickou a Českou vitreoretinální společností pro péči o nemocné s diabetickou retinopatií a b) ve spolupráci s Českou nefrologickou společností pro nemocné s diabetickým onemocněním ledvin.

O nových poznatcích inkretinové léčby a styčných bodech s problematikou diabetické retinopatie (DR) hovořil profesor Kvapil. Zdůraznil, že se na rozvoji a progresi DR významně podílí hyperglykémie. Výsledky prospektivních intervenčních studií (zejména DCCT, EPIC, UKPDS, Kumamoto) potvrdily, že intenzivní léčba diabetu, směřující ke zlepšení kompenzace hodnocené glykovaným hemoglobinem, je účinnou prevencí vzniku diabetické retinopatie a také prevencí zhoršování nálezu. Bylo prokázáno, že zejména postprandiální glykémie má významný vliv na riziko diabetické retinopatie. Stávající reálné výsledky terapie diabetu však nejsou zcela uspokojivé, proto jsou hledány cesty účinnější a bezpečnější farmakologické intervence. Mezi novější způsoby patří terapie založená na inkretinech.

Hlavním hormonem inkretinového systému je GLP 1. Snižuje glykémii, zvyšuje sekreci inzulínu, snižuje apoptózu B buněk, snižuje chuť k jídlu a zpomaluje vyprazdňování žaludku. Snižuje také sekreci glukagonu. Protože má krátký poločas, je jeho efekt využíván k terapii diabetu dvěma způsoby. Prvním je inhibice dipeptidylpeptidázy 4 (štěpí GLP 1, její zablokování vede ke zvýšení endogenně produkovaného GLP 1) – první byl k dispozici sitagliptin, nyní i vildagliptin a saxagliptin, nově i linagliptin. Druhou cestou je přímá stimulace receptoru pro GLP 1 (GLP – 1 R). První látkou, nazývanou také inkretinové mimetikum, byl exenatid, druhou látkou, která je analogem GLP 1, je liraglutid.

Účinnost antidiabetické terapie je standardně poměřována schopností snížit glykovaný hemoglobin, pomocnými kritérii jsou glykémie nalačno a glykémie stanovená po jídle, případně jejich diference. V současnosti je k dispozici několik souhrnných analýz a meta-analýz, které popisují účinek léčby založené na inkretinech. Jejich výsledky jsou blízké – gliptiny snižují glykovaný hemoglobin proti placebu o průměrných 0,8 – 1% (s excesem zlepšení o 3,5% při léčbě kombinací sitagliptinu s metforminem u velmi špatně kompenzovaných pacientů). V klinických studiích, které srovnávají jejich účinek s aktivním komparátorem, jsou, stejně jako agonisté receptoru pro GLP 1, plně srovnatelné s jinou antidiabetickou terapií. Tyto mají potenciál snížit glykovaný hemoglobin o průměrných 1,1 až 1,3%. Při hodnocení vlivu na postprandiální glykémii se ukazuje, že jak gliptiny, tak i agonisté receptoru pro GLP – 1 ji účinně ovlivňují. Mezi gliptiny nejsou významnější rozdíly, z hlediska intervence postprandiální glykémie je však exenatid lehce účinnější ve srovnání s liraglutidem (což vyplývá z farmakokinetiky).

Aktuální bezpečnost antidiabetické terapie založené na inkretinech je celkem dobře prozkoumána a lze ji považovat za dostatečnou. Terapie založená na inkretinech se obecně vyznačuje malým rizikem hypoglykémie, což je vlastnost dle současného pohledu zásadní. Gliptiny jsou váhově neutrální, nemají signifikatní vliv na lipidy ve stavu nalačno. Agonisté receptoru pro GLP 1 snižují krevní tlak a tělesnou hmotnost. Oba druhy terapie zvyšují GLP 1, který má patrně jisté kardioprotektivní účinky. Oba druhy terapie minimalizují riziko hypoglykémie.

Klinické důkazy o pozitivním přínosu inkretinové léčby nejsou v současnosti k dispozici. Možný kladný efekt naznačují některé experimentální práce. GLP-1R je exprimován na sítnici hlodavců. Po aplikaci exendinu 4 (exenatid) bylo pozorováno zlepšení elektroretinogramu u modelové diabetické retinopatie, udržení normální tloušťky retiny. Intraretinální produkce GLP 1 je spojena s vyšším přežíváním retinálních gangliových buněk při experimentálním poškození.

Docent Chlup nás ve své jako vždy vtipné přednášce: Kontinuální monitorování glykémie transkutánními senzory v běžném životě a v souvislosti s diagnostickými a léčebnými výkony seznámil s historií i současností i blízkou budoucností této náročné metody kontinuálního měření koncentrace glukózy v plazmě.

Selfmonitoring u osob s diabetem začal semikvantitativním stanovováním ztrát cukru do moči pomocí Benediktova činidla v roce 1912. V roce 1976 společnost AMES uvedla první glukometr Eytone. Dnes se přesnost glukometrů blíží laboratorním analyzátorům. V moderní diabetologické ambulanci se glukometry stávají běžnou pomůckou. Prakticky se přestává vyšetřovat glukóza v moči. Základním prostředkem pro kontrolu diabetu je glykemický profil.

Vývoj senzoru začal v roce 1970. První v praxi použitelný implantabilní senzor pro kontinuální monitorování glukózy v intersticiální tekutině se však objevil až počátkem devadesátých let (MiniMed, CA, USA). O několik let později následoval senzor DexCom (STS, San Diego, USA) a Navigator (Abbott, Alameda, USA) a rovněž minimálně invazivní metody využívající mikrodialýzy intersticiální tekutiny (GlucoDay, A. Menarini Diagnostics).

Vyvíjejí se i neinvazivní senzory jako Glucowatch Biographer (Animas Corporation, USA) a Pendra Watch (Pendragon Medical Ltd., Švýcarsko), které však nejsou spolehlivé.

Aktuální stav. Při kontinuálním měření glykemie se na displeji monitoru ukazuje nejen poslední hodnota glykemie, ale i trend jejího vývoje za několik posledních hodin. Na rozdíl od klasického selfmonitoringu lze průběžně upravovat léčbu, aniž by musel být prováděn odběr kapilární nebo žilní krve. Kontinuální monitory glukózy slouží při léčbě diabetu ke čtyřem účelům:

k rozpoznání a k předpovídání hyperglykemie
k rozpoznání a k předpovídání hypoglykemie
k výpočtu průměrné glykemie

k posouzení variability glykemie

CGMS se většinou využívá při léčbě inzulinovou pumpou. Inzulinové pumpy Paradigm slouží zároveň jako monitor CGMS. U osob léčených konvenčními metodami se využívá samostatného monitoru Guardian. Pouze implantabilní podkožní senzory dosahují v současné době dostatečné spolehlivosti. Proto je lze využívat v rutinním provozu, nicméně jejich výsledky musí být pravidelně kontrolovány glukometrem. Stanovují koncentraci glukózy pomocí glukozooxidázy. Jejich funkce je obvykle zachována po dobu 5-7 dní. Senzory CGMS (Medtronic, Northridge, USA) dobře fungovaly i když byly nasazeny 18 měsíců po uplynutí data exspirace. Komplikace v místě inzerce senzoru jsou přitom zanedbatelné. Senzor si zavádí edukovaná osoba samostatně. Indikací pro vytažení senzoru z podkoží je nefunkčnost senzoru (obvykle nastává za 8-14 dní po zavedení senzoru) či bolest nebo známky infekce v místě vpichu (objevuje se vzácně) a výjimečně přání pacienta přerušit monitorování. Výsledky kontinuálního monitoringu korelují s hodnotami HbA1c. Při využívání CGMS klesá hodnota HbA1C asi o 1%, po skončení CGMS se ale vrací na svoji původní hodnotu. Také klinický stav diabetiků se při CGMS obvykle zlepšuje. Předpokladem pro racionální nasazení kontinuálního monitoringu do léčby je intenzivní edukace lékařů, sester i diabetiků.

Mezi schválené systémy pro kontinuální monitoring v České republice dnes patří: CGMS, Guardian® RT, inzulinové pumpy Paradigm X22 a Paradigm X54 Veo společně s transmiterem MiniLink a rovněž zaslepený systém iPro2; všechny tyto systémy využívají transkutánního SOF-senzoru nebo moderního typu senzoru ENLITE (Medtronic Minimed, Northridge, CA). Dále je schválen systém Seven (DexCom DST, Dexcom, San Diego, CA). Zatím neexistují žádné standardy ani závazná doporučení pro používání kontinuálních monitorů.

Na několika zajímavých kasuistikách, které jako vždy v jeho přednáškách přesáhly časový limit, předvedl výsledky monitorování těhotných pacientek nemocných diabetem.

Cévní komplikace diabetiků byl název přednášky dr. Adamíkové. Konstatovala, že příčinou mortality diabetické populace je v 80 % kardiovaskulární onemocnění. Ateroskleróza koronárních cév patří mezi iniciální patogenetický mechanismus. Diabetická kardiomyopatie se může vyskytovat zcela nezávisle na ischemické chorobě srdeční, hypertenzi či jiných kardiovaskulárních komplikacích. Patogenetickým podkladem je přítomnost myokardiálního postižení, reaktivní hypertrofie, intermediární fibróza, strukturální a funkční změny malých koronárních cév, porucha řízení metabolických kardiovaskulárních pochodů a srdeční autonomní neuropatie. Tyto stavy vedou k větší citlivosti srdce diabetika na ischemii a za spoluúčasti hypertenze se častěji rozvíjí srdeční selhání. Moderní scintigrafické a echokardiografické techniky s výpočtem indexů vyjadřujících funkci levé komory (např. TEI index, totální ejekční isovolumický index) umožňují dřívější diagnostiku. Zatím není specifická léčba diabetické kardiomyopatie, jen ovlivnění patofyziologických podkladů jako je změna životního stylu, optimalizace glykemické kontroly, léčba dyslipidémie, hypertenze a renoprotekce, které mohou vést k ochraně myokardu a sehrát tak primární roli v prevenci rozvoje poškození.

Na závěr prezentovala zajímavou kasuistiku pacientky, která se léčí s diabetem 1. typu od roku 1985 a má projevy autonomní neuropatie v oblasti gastrointestinálního a kardiovaskulárního systému. Probrala možnosti současné diagnostiky těchto komplikací.

Zvláštnostmi cukrovky u dětí se zabývala dr. Venháčová. Cílem jejího sdělení bylo informovat především oftalmology o specifických rysech diabetes mellitus 1. typu u dětí, odlišnostech průběhu nemoci v jednotlivých věkových obdobích (zejména u předškoláků a v pubertě), poukázat na jiná kritéria kompenzace a doporučené léčebné cíle i rizikové faktory rozvoje pozdních komplikací. Prezentovala také doporučení pro screening očních komplikací u dětí.

Incidence diabetes mellitus 1. typu u dětí do 14 let jeví vzrůstající trend s meziročním zvýšením o 3,4% v Evropě (EURODIAB ACE Study, Lancet 2000, 2009) a nejvíce se zvyšuje u dětí do 4 let věku. S délkou nemoci se současně zvyšuje riziko pozdních komplikací. Zajištění a dlouhodobé udržení dobré glykemické kontroly je cílem léčby, ale doporučené cílové hodnoty glykémií a glykovaného hemoglobinu jsou u dětí vyšší než u dospělých, zejména z důvodu vyššího rizika hypoglykémií a jejich následků. Podle mezinárodní pediatrické diabetologické asociace ISPAD (Pediatric Diabetes 2007, 2009) by měl být udržován HbA1c v hodnotě do 5,9% IFCC. Endoteliální dysfunkce a riziko kardiovaskulárních komplikací začíná již u prepubertálních dětí po 4 letech DM, se sonograficky prokázanou změnou pružnosti cév a tloušťky intimy-medie a. carotis, což je potvrzeno řadou klinických studí, z nichž dvě jsou prezentovány (Diabetes Care 2011, Diabetes 2002). Dlouhodobý HbA1c je signifikantním rizikovým faktorem rozvoje mikroangiopatií u DM1 s manifestací nemoci v dětském věku, což potvrdila i longitudinální Linkoping Study u 269 pacientů s DM1 s 30letým sledováním (Pediatric Diabetes 2009), kde HbA1c 8,6% DCCT (7,1% IFCC) významně zvyšuje riziko retinopatie. Studie DCCT přinesla důkazy, že úprava kompenzace intenzivní léčbou adolescentů s DM1 snižuje riziko rozvoje retinopatie o 53% a její progrese o 70% ve srovnání s konvenční terapií. U dospělých pacientů primárně intenzivně léčených přetrvává redukce rizika progrese retinopatie ještě 10 let po skončení DCCT (studie EDIC), u adolescentů iniciálně stejně intenzivně léčených tato „metabolic memory“ po 10 letech následného sledování vyhasíná,. Podstatou tohoto jevu jsou zřejmě vyšší hodnoty HbA1c u adolescentů již v průběhu DCCT (Diabetes 2010. FinnDiane Study u 1 117 pacientů s DM 1 typu sledovala možný vliv věku při manifestaci DM na rozvoj proliferativní retinopatie a zjistila největší riziko PDR u diabetiků diagnostikovaných ve věku 5-14 let (Diabetes Care 2010).

Screening očních komplikací je u dětí doporučován dle ISPAD 1x ročně (kromě iniciálního vyšetření při dg. DM k detekci refrakčních vad, katarakty) od věku 11 let po 2 letech diabetu a od věku 9 let po 5 letech diabetu. Americká akademie oftalmologie doporučuje první vyšetření po 5 letech diabetu a poté 1x ročně, podobně Americká diabetologická (ADA) a pediatrická (APA) asociace doporučují screening očních komplikací 1x ročně po 3-5 letech diabetu, přičemž ADA od věku 10 let a APA od věku 9 let.

Na závěr demonstrovala případ 11leté dívky s DM1 a kataraktou, zjištěnou již při záchytu cukrovky. Byla to zadní polární oboustranná katarakta s rychlou progresí, což je první případ akutní katarakty v souboru dětských diabetiků na pracovišti v průběhu 40 let praxe.

V interaktivní přednášce: Nový systém screeningu diabetické retinopatie v IKEM představila dr.Švancarová nově vytvořený jednoduchý a rychlý způsob screeningu v IKEM.

Tento systém je založen na komplexním informačním systému ZLATOKOP, který obsahuje data o pacientech a způsobu jejich léčby. Je koncipován jako portál vytvořený především pro potřeby klinických pracovníků IKEM - tedy lékařů a případně sester. Jeho primární funkcí je zpřístupnit co nejvíce dat, shromažďovaných v jednotlivých informačních systémech existujících v IKEM, a umožnit v nich vyhledávání v jednotném uživatelském prostředí. Umožňuje tak lékaři nezávislost na žádankách a legitimacích diabetika, které s sebou pacienti mnohdy vůbec nemají.

U pacienta, doporučeného diabetologem k očnímu vyšetření, provede vyškolená sestra dokumentaci očního pozadí non-mydriatickou fundus kamerou a snímky elektronicky odešle do systému ZLATOKOP. Ty jsou automaticky upraveny na nejvyšší kvalitu. Hodnotící lékař má v počítači tyto snímky k dispozici spolu s podrobnou centrální kartou pacienta, kde jsou uloženy údaje jako typ DM, trvání nemoci, výskyt DM v rodině, druh léčby, chronologicky seřazené hodnoty glykovaného hemoglobinu, záznam o přítomnosti komplikací diabetu (nefropatie, neuropatie, diabetické nohy), další případné komorbidity (hypertenze, dyslipidémie) aj. Zvlášť jsou k dispozici okna s provedenými vyšetření pro automatické vykázání pojišťovně. Následuje zhodnocení diabetické retinopatie s možností využití předdefinovaných textů, do kterých lze dále vpisovat, a výběr doporučeného termínu kontroly. Pacient je posléze setrou objednán na základě lékařova diagnostického závěru.

Nový systém velmi zrychlil a zjednodušil práci s pacientem. Systém je uživatelsky příjemný intuitivní a splňuje všechny náležitosti pro komplexní skríningové vyšetření diabetika. Kromě úspory času s sebou přináší i zkvalitnění a zpřehlednění dokumentace a umožňuje statistické zpracování pro vědecké publikace

Další přednáška s názvem: Floridní proliferativní diabetická retinopatie a její léčba (FPDR), kterou přednesla doc. Kalvodová, nás upozornila na závažnou entitu progresivní, oboustranné DR u mladistvých nemocných. Upozornila na fakt, že optimální kontrola glykémie, edukace a spolupráce nemocného mají zásadní důležitost pro prevenci vzniku a progrese závažných komplikací. Její léčba spočívá primárně v extenzivní laserové panretinální fotokoagulaci (PRFK). U komplikací FPDR, které jsou spojeny s hemophthalmem a trakčním odchlípením sítnice, je léčebnou metodou pars plana vitrektomie (PPV). Extenzivní PRFK, anti-VEGF (vaskulární endotelový růstový faktor) terapie a včasná PPV zabraňují rychlé progresi neovaskulárních komplikací snížením excesivní produkce VEGF.

Asistentka Prachařová z Olomouce v přednášce: Avastin v léčbě proliferativní diabetické retinopatie otevřela velmi diskutované téma off-label anti- VEGF látky v oftalmologii.

Bevacizumab (Avastin) je neselektivní monoklonální protilátka s vysokou afinitou k růstovému endoteliálnímu faktoru typu A (VEGF –A) a jeho izoformám. Avastin brání novotvorbě cév tím, že blokuje růstový endoteliální faktor. Cílem sdělení bylo poukázat na přínos Avastinu především při chirurgickém řešení diabetického hemoftalmu. Avastin aplikovaný předoperačně snižuje riziko peroperačního krvácení, stabilizuje diabetickou retinopatii a snižuje riziko recidivujícího krvácení.

Výsledky řešení komplikací proliferativní diabetické retinopatie cestou PPV byly tématem přednášky asistenta Chrapka a kolektivu olomoucké kliniky. I při optimistických výsledcích operací autoři zdůrazňují význam pravidelných a pečlivých kontrol očí diabetiků s promptní diagnostikou patologických změn a včasným zahájením adekvátní terapie.

V přednášce Ultrazvukové nálezy u pacientů s diabetem nám autoři formou kasuistik dokumentovali důležitost echografií u DR, kdy v důsledku hemophthalmu není na oční pozadí vidět.

Doc. Sosna informoval auditorium o proběhlém kongresu Evropské asociace pro zkoumání diabetických očních komplikací (EASDec ), o kterém jsme již v tomto časopise psali.

Skvělou úroveň (ostatně jako vždy) měla přednáška as. Němce z ÚVN: Diabetický makulární edém a patologie vitreoretinálního rozhraní, ve které komentoval podmínky rozvoje diabetického makulárního edému (DME) a to jak z hlediska klasického pohledu na poruchu hemodynamiky, perfúze a intraretinálního metabolismu, tak s ohledem na změny sklivce a poruchy vitreoretinálního rozhraní.

Diabetický makulární edém je poměrně častým projevem sítnicové patologie u diabetiků. Zaznamenáme je u více než 10% pacientů, pro které vždy znamená tento nález pokles centrální zrakové ostrosti. Je důležité si uvědomit, že DME není stavem, který se vyvíjí nezávisle na ostatních diabetických parametrech. Naopak – jeho stupeň a rozsah je těsně spojen se stupněm diabetické retinopatie a typem a délkou trvání diabetu. A tak zatímco u lehčí formy nonproliferativní diabetické retinopatie (NPDR) nacházíme DME jen u méně než 3% pacientů, u těžké NPDR je to již u 40% a u proliferativní formy retinopatie (PDR) u celých 70% pacientů. Tato zmíněná incidence samozřejmě souvisí i s dependencí na inzulinu a délkou jeho aplikace (délkou nemoci).

Z hlediska patofyziologie je DME způsoben širokým a nepřesně ohraničeným prosáknutím extracelulárních prostor v makulární krajině. Kolísání glykémie a zvláště stavy prolongované hyperglykémie vytvářejí oxidační stres s porušením rovnováhy na buněčných membránách. To se týká jak samotných nervových buněk sítnice, tak endotelových buněk retinálních kapilár. Dochází k poruchám mikrocirkulace, ztluštění bazálních membrán (glykace kolagenu IV), změnám endotelu a redukci pericytů – to vše vede k poruše hematoretinální bariéry. Zvýšená permeabilita kapilár má za následek prosakování a hromadění extracelulární tekutiny, zvláště v oblasti zevní plexiformní vrstvy.

Při hyperglykémii se zvyšuje viskozita krve a tendence k agregaci krevních elementů. Zpomalení perfúze dále uvolňuje volné radikály a prohloubení hypoxie stimuluje produkci vaskulárních endoteliálních růstových faktorů (VEGF). Zároveň dojde k redistribuci krevního zásobení – ve střední periferii sítnice se ještě výrazněji snižuje průtok a vznikají tak zóny výrazné nonperfuze. Celý cyklus – hypoxie, kapilární dilatace, parciální vaskulární okluze a zvýšení sekrece VEGF – vede k formování novotvořených cév a přechodu do proliferativní fáze retinopatie. As. Němec zdůraznil, že ke změnám dochází také na úrovni pigmentového listu (RPE). Zvýšením koncentrace sorbitolu v buňkách RPE dojde ke změně osmotického gradientu na jejich membránách a k poruše jejich funkce. Tak je porušena další – zevní – složka hematookulární bariéry.

Vedle zmíněných retinálních vaskulárních poruch – mikrovaskulopatie, redistribuce perfúze, změny hemodynamiky, neovaskularizace – a vedle změn zevní hematookulární bariery – Bruchova membrána, choriokapilaris, destabilizace RPE – se již delší období považuje vitreomakulární adheze za jeden z důležitých provokačních faktorů rozvoje a refrakternosti DME.

Vitreoretinální rozhraní u pacientů s DME má zcela specifickou skladbu. Jsou zde zastoupeny přirozené typy kolagenů sklivce, které jsou v kontaktu s vnitřní limitující membránou (MLI), dále fibroblasty a astrocyty, které prostupují přes MLI do sklivce a konečně často vrstvené proliferující buněčné membrány procházející až do kolagenu zadní sklivcové membrány. Zřejmě tato buněčná vrstva zvyšuje adhezivitu sklivce v makule, vytváří tangenciální pnutí a velmi pravděpodobně přispívá k zadní retinoschíze a formaci premakulární burzy v likvifikujícím sklivci.

Velmi významným faktorem je u DME sklivec. Podstatné jsou přitom jeho skladba a uspořádání, průběh odlučování zadněsklivcové membrány PVD, dále přirozená likvifikace a v neposlední řadě průběh přirozeného oslabování adhezivní síly.

Závěrem as. Němec konstatoval, že stárnutí sklivce, vitreoretinální trakci a povrchové změny sítnice můžeme považovat za jeden z důležitých faktorů rozvoje, ale hlavně refrakternosti, difúzního diabetického makulárního edému. Pars plana vitrektomie je pro tyto změny a v některých stadiích rozvoje DME jedinou možností terapie, která má navíc některá další zásadní pozitiva. Zvyšuje totiž preretinální koncentraci kyslíku, což může redukovat tvorbu VEGF v hypoxické sítnici, odstraní již uvolněné růstové a jiné faktory, dále uvolní či přeruší trakci – jak předozadní, tak tangenciální. Má prokazatelný a trvající anatomický výsledek – na rozdíl od injekční terapie (steroidy/antiVEGF), která musí být opakována, a v kombinaci s endolaserem je její účinek výraznější než u pouhé fotokoagulace.

Epidemiologie diabetického makulárního edému a terapeutické možnosti byla přednáška doc. Sosny a dr. Švancarové ve které bylo konstatováno, že všichni nemocní diabetem jsou vystaveni riziku vzniku diabetického makulárního edému. Současně je DME nejčastější příčinou poklesu zrakové ostrosti u nemocného diabetem. Vzniká pozvolna, bezbolestně a vede k různě velkému poklesu zraku.

DME je obecný termín, který je definován jako retinální ztluštění (edém) o průměru dvou papilárních distancí od fovea centralis. Obecně jej dělíme na fokální a difúzní. Fokální edém je často doprovázen tvrdými ložisky lipoproteinové exsudace typicky vytvářejícími figuru - circinatu. Jeho podkladem jsou obvykle sáknoucí mikroaneurysmata (MA). Difuzní edém je následkem extensivního zhroucení hematookulární bariery, kde sáknou jak mikroaneurysmata, tak i kapiláry. V pozdějších stádiích dochází k rozvoji cystického edému, který vzniká splýváním prosakující tekutiny. ETDRS studie (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) definovala klinicky významný makulární edém (KSME), který vyžaduje bezprostřední zahájení laserové léčby. Stanovení diagnózy DME vyžaduje pečlivé vyšetření sítnice v arteficiální mydriáze stereobiomikroskopicky s větším zvětšením. Toto vyšetření by mělo být provedeno u všech pacientů s diabetem tak, aby nedocházelo k přehlédnutí symptomatického DME.

Epidemiologická data o DME jsou v Evropě malá a značně nekonzistentní. Prevalence DME se u diabetiků v USA blíží 30% u dospělých, kteří mají diabetes 20 let a více, a liší se stupněm diabetické retinopatie (DR). Může nastat v jakémkoliv stadiu diabetu a může předcházet i samotnému vzniku diabetické retinopatie. Prevalence DME u počínající DR je 3%. U středně pokročilé formy neproliferativní DR se vyskytuje až v 38% případů a u pokročilé a vysoce rizikové neproliferativní DR a u proliferativní DR je výskyt až u 71% očí. U neléčeného DME v průběhu 3 roků dochází k výraznému poklesu vizu až u 30% pacientů, přičemž současná léčba toto riziko snižuje o 50%.

Ideální léčba DME je primární prevence. Těsná kompenzace DM, i za cenu intenzifikovaného režimu, a kompenzace rizikových faktorů, jako je hypertenze a hyperlipidemie, příznivě ovlivňuje vznik a rozvoj DME. To dobře dokládají studie Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) a další.

Prevence ale nemusí vždy fungovat a DME může být i prvým příznakem diabetu. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) jasně prokázala, že včasná léčba fotokoagulací významně snižuje riziko ztráty zraku spojené s DME a DR. Obecně platí, že laserová léčba DME zabraňuje dalšímu zhoršování zraku za předpokladu, že byla zahájena včas. To samozřejmě vyžaduje i včasnou diagnostiku. Veliký optimismus vzbuzuje kombinovaná léčba laserovou koagulací s intra-vitreálním podáním anti-VEGF přípravků a steroidů. Při samostatném podání ranibizumabu ve studii RESTORE u pacientů s poklesem zrakových funkcí na podkladě DME bylo prokázáno po 12 měsících zlepšení zraku u 37% pacientů. Při kombinované terapii s laserem se zrakové funkce zlepšily dokonce u 43 % nemocných. V tomto případě bych předpokládal dlouhodobé uchování zrakových funkcí. Samostatné ošetření laserem zlepšilo zrak jen u 16% nemocných. V této kombinované léčbě lze spatřovat budoucnost terapie nejen DME ale i DR. Nicméně je neustále třeba mít při léčbě komplikací DM na paměti latinskou pořád platnou poučku: “Durante causa durat morbus“, či lépe “Cesante causa cesat morbus“ .

Další skupina sedmi přednášek se věnovala léčbě DME ať již samostatným laserem nebo v kombinaci s anti -VEGF.

Zlatým standardem léčby zůstává i nadále fokální či mřížková laserová fotokoagulace, jejíž efekt na snížení rizika ztráty zrakové ostrosti u pacientů s klinicky signifikantním makulárním edémem potvrdila studie ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) Laserová koagulace snižuje riziko střední ztráty zraku /definované jako ztrátu < 15 písmen ETRDS optotypů / u více než 50% pacientů během tří let. Klinicky významné zlepšení zrakové ostrosti je však zaznamenáno pouze u 17% pacientů, tedy zisk > 15 písmen ETDRS optotypů. Difúzní typ DME reaguje na léčbu laserem velmi špatně. K této léčbě je třeba přistupovat velmi opatrně u ischemického typu DME. Ve studii DRCR.net (Diabetic Retinopathy Clinical Research Network) 1/3 očí se vstupní zrakovou ostrostí do 20/40 ošetřená fokální či mřížkovou LFK zaznamenala zlepšení ZO minimálně o 2 řádky ETDRS optotypů. U 20% očí však došlo ke ztrátě 2 a více řádků.

Je třeba si uvědomit, že laserová koagulace není zcela bez rizika. Proto jsou neustále hledány další možnosti léčby DME. Mezi ty patří pars plana vitrektomie. Ta je indikována především u pacientů s napjatou a zesílenou zadní sklivcovou membránou.

Intravitreální aplikace triamcinolon acetonidu je další možnou alternativou léčby difuzního DME. Účinek na snížení centrální makulární tloušťky a zlepšení vízu je však krátkodobý, navíc přináší i rizika, a to především rozvoj a progresi katarakty a elevaci nitrooční tenze. Naději v tomto směru představují depotní steroidové intravitreální implantáty s postupným uvolňováním léčiva.

U pacientů s DR byly zaznamenány zvýšené hladiny VEGF v sítnici a ve sklivci. Tento proangiogenní faktor je silně vasopermeabilní /až 10x více než histamin/. Jeho exprese je stimulována hypoxií. Poškozuje hematoretinální bariéru na mnoha úrovních, výsledkem těchto změn je extravazace krevní plasmy a lipidů do extracelulárního prostoru. VEGF působí rovněž prozánětlivě. Indukuje leukostázu na endotelu cév, kapilární uzávěry a apoptózu endotelových buněk. To vede k dalšímu poškození HRB. Blokáda VEGF molekuly může být tedy další cestou v léčbě DME. Revoluční úspěchy léčby vlhké formy věkem podmíněné makulární degenerace /VPMD/ pomocí antiVEGF preparátů povzbudily výzkum role těchto látek v patogenezi a léčbě DR.

Všechny tři v současné době dostupné anti-VEGF preparáty – pegaptanib sodný /Macugen/, ranibizumab /Lucentis/ a off-label podávaný bevacizumabu /Avastin/ prošly klinickými studiemi srovnávající tuto léčbu proti samostatné léčbě laserem nebo v kombinaci s ní. Výsledky studií těchto tří preparátů prokázaly podobné pozitivní výsledky efektu antiVEGF preparátů na zlepšení zrakové ostrosti a snížení edému. Nežádoucí účinky byly minimální, bezpečností profil léčby je podobný léčbě vlhké formy VPMD. Intravitreální terapie anti-VEGF preparátů je bezpečná a efektivní v redukci edému a zlepšení zrakové ostrosti ve srovnání s fokální i mřížkovou koagulací u pacientů s DME. Ačkoli však VEGF hraje v patogenezi DR roli klíčovou, není to faktor jediný. Inhibice samotné VEGF je k ovlivnění DR nedostatečná a navíc nákladná, budoucí cestou v léčbě budou tedy především postupy kombinované.

Poslední přednáška dr. Kalafunové z Evropské oční kliniky Lexum: Sicca syndrom u pacientů s diabetes mellitus byla spíše firemní propagací na lubrikancia a nepřinesla žádné nové pohledy na patofysiologii tohoto onemocnění, které často provází diabetes. To se pak projevilo i v diskuzi k tomuto tématu.

Sjezd byl jistě zdařilý jak po odborné stránce, tak i organizační, a přinesl dostatek nových informací diabetologům i oftalmologům. Diskuse byla bohatá a velmi nás potěšilo, že většina účastníků zůstala i do pozdních odpoledních hodin.

Příští XIII. sympozium se bude konat opět v Praze v říjnu 2011. Zveme na něj především diabetology, endokrinology, ale i praktické lékaře z celé republiky.

doc. MUDr. Tomáš Sosna, CSc.

Centrum diabetologie IKEM,

Fakultní Thomayerova nemocnice, Praha

MUDr. Radka Švancarová

Fakultní Thomayerova nemocnice, Praha